ЛСД је први синтетизовао швајцарски хемичар Алберт Хофман 1938. године из лизергинске киселине користећи зрнасте гљиве у покушају да развије нови аналептик. Хофман је открио његове озлоглашене ефекте након што је ненамерно апсорбовао релативно велику количину кроз своју кожу. Након тога, ЛСД је изазвао изузетно интересовање за психијатрију 1950-их и раних 1960-их, а Сандоз га је дистрибуирао истраживачима у покушају да пронађе тржишну употребу.
Психијатри уз помоћ ЛСД-а практиковали су 1950-их и 1960-их година од стране психијатара са обећавајућим резултатима у лечењу стања као што је алкохолизам. ЛСД и други психоделици су постали синоними за покрет контракултуре који је довео до тога да се ЛСД сматра претњом за америчку администрацију, а касније је означен као супстанца са Пописа И 1968.
